BRCA：乳腺癌的第一号导火索 - 知乎
BRCA：乳腺癌的第一号导火索 - 知乎首发于蛋白质和分子路径集锦切换模式写文章登录/注册BRCA：乳腺癌的第一号导火索小鬼星云武汉大学 微生物学硕士在读乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)——与乳腺癌有着密不可分的关系。BRCA基因的两个成员，即BRCA1和2，分别是在1990年和1994年被分离提取出来。乳腺癌可以分为遗传性乳腺癌和散发性乳腺癌(sporadic breast cancer)，散发性乳腺癌指的是没有发现明确的遗传基因改变（完整的癌变点）与乳腺癌家族史的乳腺癌。遗传性乳腺癌占所有乳腺癌的比例大约是10-15%。遗传性乳腺癌与BRCA基因有很大关系，45%左右的家族性乳腺癌和80%以上的遗传性乳腺癌都与BRCA的体细胞失活突变有关。（而散发性乳腺癌似乎与BRCA基因的突变关系很弱。）大部分BRCA突变的携带者在一生中都会罹患乳腺癌。尽管患病者通常是突变杂合子，（正常细胞如果出现BRCA的纯合隐性会很快死亡，且BRCA基因隐性纯合致死，BRCA纯合性突变会导致死胎。）但在肿瘤发展的过程中，另一个野生型的BRCA基因似乎也会发生突变甚至丢失，以至于有人提出哪怕只是杂合性的突变，都会增加另一个等位基因以及其他抑癌基因突变的概率。2013年5月13日，好莱坞的女星安吉丽娜·朱莉在《纽约时报》上发文，称自己实施了双乳乳腺切除术，正是因为她的BRCA1基因有缺陷，罹患乳腺癌的几率较高。2015年3月24日，她又声称自己已经切除了卵巢和输卵管。事实上，虽然叫作“乳腺癌易感基因”——它毕竟是在对乳腺癌与这个基因的相关性的分析的基础上所发现的——BRCA的突变但是也会导致卵巢癌的高发。并且不仅如此，BRCA的突变还会造成更多其他癌症的高发，只是其较于正常人的增幅没有乳腺癌与卵巢癌那么显著。为什么BRCA基因发生突变以后就会如此大幅地增加罹患乳腺癌的几率？这就让我们不得不研究BRCA1和BRCA2的结构、功能和特性。BRCA1基因位于17号染色体，基因的长度接近10万个碱基，编码一个拥有1863个氨基酸的蛋白质。它是一个转录激活因子，这从它的结构就能看得出来——它的结构中有六个关键的区域，其中三个专事与其他蛋白质或DNA结合：一个是锌指结构域（游离氨基端），涉及蛋白质-蛋白质或蛋白质-DNA的相互作用。具体来说，这个区域可以与其他BRCA1蛋白的锌指结构域结合，从而使BRCA1多聚，也可以结合不同的蛋白质，比如AMP依赖性转录因子1(AMP-dependent transcription factor,ATF1)、转录因子E2F，以及BRCA1相关环结构域蛋白(BRCA1-associated ring domain protein,BARD1)、BRCA1相关蛋白1(BRCA1-associated protein,BAP1)。此外，这个区域还有泛素连接酶活性；（泛素-蛋白酶体途径，是细胞用来降解蛋白质的手段之一，目的也许是彻底分解掉无用和有害的蛋白质，也许还有其他用途（一个具体案例可见NF-κB）。）一个是Rad51（rad是radiation的缩写。）结合结构域，能够特异性地与Rad51蛋白结合，而Rad51是一个协助DNA双链断裂修复的蛋白质；还有一个是它的两个核定位序列(nuclear localization signal,NLS)，借助它，BRCA1才得以与核孔相互作用，并将自己送入细胞核。此外，这个区域还能跟另外一种蛋白质——BAP1结合，BRAP与BRCA1蛋白结合之后，就能妨碍它进入细胞核，从而使其停留在细胞质中。还有三个分别是BRCA羧基端(BRCA carboxyl terminus,BRCT)基序（有两个。两个BRCT交界处有一个功能区，它能识别磷酸化的丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸等等，被称为“疏水沟”，多数乳腺癌患者，就是在输水沟发生了突变）、粒素区（功能不明）和转录活性区（游离羧基端）。BRCA2基因位于13号染色体，长10987个碱基，编码一个长达3418个氨基酸的巨型蛋白质，它的结构更加复杂而且有很多更深奥的术语，这里就暂不赘述了，请有兴趣的读者自行了解。BRCA2与女性卵巢癌关系不大，但是跟男性乳腺癌关系密切。相信读者应该大概已经猜测出BRCA在细胞中扮演着什么样的角色了。BRCA1和2都是抑癌基因，它参与了修复DNA的过程，还能调控转录。当然，还有更多。那么它具体是怎么发挥自己的功能的呢？首先可以确定的是，它执行的功能是非常复杂的。比如，由于细胞内外各种理化因素导致的DNA损伤，可以激活细胞内的各种蛋白质，比如毛细血管扩张性共济失调突变蛋白(ataxia telangiectasia mutated,ATM)、ATM及Rad3相关蛋白(ATM and Rad3-related protein,ATR)，以及autotaxin(ATX)，（也许不同应激会激活不同的蛋白质，比如电离辐射损伤主要激活ATM，紫外辐射损伤主要激活ATR等。）这三种蛋白质能激活检查点激酶2(checkpoint kinase 2,Chk2)。比如以ATM为例，它活化后能磷酸化很多种蛋白质。检测到损伤后，平常二聚体或者多聚体化的ATM就会互相将对方磷酸化，从而释放出（进一步激活的）ATM蛋白单体，它会将DNA损伤检查点介导蛋白1(Mediator of DNA damage checkpoint protein 1,MDC1，又叫拥有BRCT结构域的核因子1(nuclear factor with BRCT domain 1,NFBD1))磷酸化。在MDC1的引导下，ATM进一步将靠近损伤断口的组蛋白H2AX的第139个氨基酸（一个丝氨酸）磷酸化，与DNA结合的组蛋白的结构被改变，导致组蛋白将断口暴露出来。同时，ATM也将Chk2磷酸化。Chk2被磷酸化以后，便去与BRCA1结合，然后把BRCA1蛋白的988号氨基酸（是一个丝氨酸）磷酸化。而在此前，BRCA1的1189号、1542号和1524号氨基酸（全都是丝氨酸）全部都被ATM磷酸化过了。同时，因DNA的断裂损伤而“闻讯赶来”的蛋白质——p53结合蛋白（53BP1，如果没有特殊说明，读者看到BP就可以联想到binding protein即结合蛋白）、NBS1（又叫Nibrin,NBS是Nijmegen breakage syndrome（奈梅亨断裂综合征）的缩写。奈梅亨断裂综合症(NBS)是遗传性疾病，体现为体细胞DNA变脆，易断裂。患者表现为出生时头部较小、幼年易患癌、身体发育缓慢、肺部和鼻窦易感染、智力下降以致轻中度的精神残疾，寿命不超过三四十岁。此外，其外貌相较其他儿童会发生一些变化和异常。）等，也都被仍留在断口附近的ATM磷酸化。（不过，ATM只能磷酸化丝氨酸、谷氨酰胺和苏氨酸残基。）同时，DNA损伤断裂又能激活范可尼贫血复合体(Fanconi anemia(FAN) complex)（范科尼贫血属于先天性再障，常隐的血液系统疾病，病人表现为再障，多发性先天畸形（骨骼、生殖能力发育不全）。经常与其它疾病伴发。），那是一个由8个蛋白质——FANC(FAN core)A/B/C/E/F/G/L/M组成的复合体。FAN复合体将会在另外一个复合体FANCD2-FANCI上加上一个泛素(ubiquitin)分子；另一方面，FANCD2早先又被ATM/ATR/ATX磷酸化了一次。这样一来形成的蛋白质复合体，去与BRCA1结合。而前面说过，BRCA1通过与BRCA2伴侣及定位蛋白(partner and localizer of BRCA2,PALB2，又叫FANCN)结合，（PALB2又可以结合BRCA1，）而实现BRCA2与BRCA1的间接结合。在发生这一步之前，BRCA已经与Rad51蛋白质结合在一起并将Rad51磷酸化，Rad51结合了四个蛋白质——Rad51B/C/D和DNA修复蛋白XRCC2（全称X-ray repair cross complementing 2）(BCDX2复合体)（Rad51通过与Rad51C结合，来与BCDX2复合体结合在一起）。这样一来，就有十多个蛋白质结合成了一个大型复合体。在哺乳动物细胞中，染色体DNA双链断裂可以通过两种途径修复，即同源重组修复(homologous recombination,HR)和非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)。同源重组修复，就是细胞利用一个模板（往往是另一条同源染色体上的相同位置）来修复此处的双链断裂；非同源末端连接就是不加区分地直接拼起来。Rad51系列蛋白质专事同源重组修复。在同源重组修复中，DNA的断裂随即引来复制蛋白A(replication protein A,RPA)。但RPA只能结合单链DNA，如果双链断裂产生的不是黏性末端而是平末端，（此外，平末端还有自由端(free end)和封闭端(blocked end)之分，细胞对于这两种平末端的处理办法也是不同的。这里以自由端（断口没有经过任何处理）为例。）平末端就会首先结合MRX，那是由三个蛋白质——双链断裂修复蛋白Mre11、Rad50与DNA修复蛋白Xrs2组成的复合体。Mre11结合着两个蛋白质，被夹在中间。MRX招募STR，这也是一个由三个蛋白质——慢生长抑制因子1(slow growth suppressor 1,sgs1)、DNA拓扑异构酶3(DNA topoisomerase 3,Top3)和RecQ介导的基因组不稳定蛋白(RecQ-mediated genome instability protein 1,Rmi1)组成的复合体。STR复合体将会引发DNA双链分离，相当于起到了解旋酶的作用。然后，RPA才结合到暴露出来的DNA单链上，并且只结合在断口的3’端那条链。它随即招募另一个蛋白质Dna2，Dna2-RPA复合体一同随着STR的移动并切割5’端的那条链，将它的一小段切碎，从而使3’端暴露出来，让断口成为黏性末端。有数个RPA会留在剩下的单链DNA上，防止形成螺旋。然后MRX复合体解体成Mre11-Rad50和Xrs2，Mre11-Rad50复合体招募NBS1，组成Mre11-Rad50-Nibrin即MRN复合体。这个复合体又招募羧末端结合蛋白反应蛋白( C-terminal interacting protein，CtIP)，并通过CtIIP招募结合了Rad51的BRCA1-PALB-BRCA2复合体。（那个时候，BRCA的身上还结合了一大坨蛋白质，包括53BP1、Rad51系列蛋白质以及范可尼贫血复合体等等。）通过这个复合体，将Rad51引到经过处理产生的黏性末端并与之结合，并将这个末端引向另一条同源染色体的相同位置，将另一条同源染色体DNA解旋后，将要同源重组的链插入进去，然后，七个Rad52蛋白环绕此处形成环状七聚体将DNA链钳住。Rad51结合RPA和Rad52，协助黏性末端与同源DNA的成功配对，这样一来就形成了一个“D环”，这个过程被称为这被称为链侵入(invasion)。这个时候，如果修复过程继续下去，有两种途径可以修复，即交叉途径(DSBR)和非交叉途径(SDSA)，交叉途径是一般情况。修复的进程就依此进行下去。以上，就是BRCA基因参与DNA同源重组修复的过程。但实际上BRCA还参与了另外很多种修复途径，包括非同源末端连接、全基因组修复(global genomic repair,GGR)、DNA氧化损伤引发的DNA转录耦联修复(transcription-coupled repair,TCR)（GGR与TCR统称核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)）（除了参与DNA修复之外，它还通过很多种方式参与了转录调控，参与了细胞周期和中心体复制的调节。）。2000年的时候，科学家发现BRCA1似乎是存在于一个包含四五十个蛋白质的超级复合体——BRCA1相关基因组监测复合体(BRCA1-associated genome surveillance complex,BASC)中。这个超级复合物包括ATM、BARD1、BLM(Bloom' s syndrome helicase，布鲁姆(Bloom)综合征解旋酶。布鲁姆综合征又叫小儿面部红斑侏儒综合征、（类似红斑狼疮的）（先天性）（侏儒）（面部）毛细管扩张综合征、染色体不稳定/脆弱/破裂综合征、子宫内侏儒征、原基性侏儒等等，常隐，主要表现为侏儒、面部毛细血管扩张性红斑和光敏，由Bloom于1954年首先描述，多见于男性)和3个子复合物RAD50-MRE11-NBS1复合物(MRN复合物)、MSH(DNA mismatch repair protein)2-MSH6/MLH1(MutL homolog 1,colon cancer,nonpolyposis type 2(E.coli))-PMS(mismatch repair endonuclease)2 复合物和DNA复制因子C复合物RFC(DNA replication factor C)。这个复合体也许在适当的时候会解体并给不同的蛋白质和复合体分派功能从而执行不同的任务。比如，BLM可能在复制过程中作为异常DNA双链的传感器；RAD50-MRE11-NBS复合物参与DNA双链断裂修复途径(HR和NHEJ)；MSH2-MSH6/MLH1-PMS2复合物为DNA 氧化损伤诱导的TCR所必需。RFC复合物可募集增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)至DNA损伤处参与修复。注：MutS(Mutator S):mismatch repair contributes to the overall fidelity of DNA replication and is essential for combating the adverse effects of damage to the genome.It involves the correction of mismatched base pairs that have been missed by the proofreading element(Klenow fragment)of the DNA polymerase complex.The post-replicative Mismatch Repair System(MMRS) of Escherichia coli involves MutS,MutL and MutH proteins,and acts to correct point mutations or small insertion/deletion loops produced during DNA replication.通过以上介绍，相信你可以认识到BRCA2的重要性。乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在女性癌症中居于首位。（乳腺癌并不是女性的专利，在乳腺癌患者中，有大约1%的人群是男性。）乳腺癌的发病主要（大于半数）在乳腺的外上象限，（从对面看，以乳头为坐标原点建立平面直角坐标系，则右乳房的第一象限（右上部分）和左乳房的第二象限（左上部分）为外上象限。）其次是乳腺中央区和其他象限。80%左右的女性都是因为发现乳腺肿块而首次确诊的，但那个时候乳腺癌的发展往往已经到了相当的阶段。全球每年有130万妇女患乳腺癌。其中，以雌激素受体(estrogen receptor，ER)α、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)在患者癌组织内水平极低（癌组织免疫组化筛查为“阴性”）的“三阴性乳腺癌”又是出现的最多的。（三阴性乳腺癌是乳腺癌当中恶性程度最高的，其预后极差，同期死亡率极高，转移最活跃。当然，乳腺癌还有诸多复杂的分型和分期，比如说浸润性乳腺癌与浸润型导管癌，请读者自行了解。）中国虽然不是乳腺癌高发国家，但患病人数增加速度比高发国家要高，在未来非常有可能成为发病人数排在世界前列的国家。虽然通过医学的发展，我们已经将乳腺癌的年限死亡率降到了相当低的水平（患病率的升高，也一定程度上是因为癌症筛查工作的开展，增加了大量的患病人数），但是依然不能够大意。我们仍然应该在积极健康的生活习惯——尤其是不滥用外源性雌激素和注意积极治疗乳腺疾病——的基础上，积极参加癌症筛查，只有这样，才能最大限度地防患于未然。发布于 2019-11-05 07:43分子生物学癌症医学赞同 226 条评论分享喜欢收藏申请转载文章被以下专栏收录蛋白质和分子路径集锦对一切生命现象都能解构为分子与原子之行为
害怕得癌，是时候该了解下BRCA基因了 - 知乎
害怕得癌，是时候该了解下BRCA基因了 - 知乎首发于卵巢癌切换模式写文章登录/注册害怕得癌，是时候该了解下BRCA基因了Dr.WT医疗卫生行业 主治医师前言如果非要说“灵魂在世”话，那么每个人的“灵魂”非基因莫属了。人体是由不同器官精密配合而成，不同种类的细胞构成了组织和器官，而每个细胞的细胞核里都住着位灵魂人物----基因。基因是DNA 分子上携带有遗传信息的功能片断。我们人类的基因组有2万多个基因。基因影响着人的长相、身高、体重、肤色、以及疾病等。甚至每一份爱情背后都有基因在挑逗。有研究发现基因决定了你会喜欢上什么的人，以及什么样的人会喜欢上自己。达尔文进化论告诉我们，人类的进化史就是一部基因的变异史，无时无刻我们的基因在发生着变异，好的变异让我们不断进化，但不良的突变会带来疾病，甚至癌症。致癌基因传递给下一代，遗传性肿瘤也会随之发生。 今天给大家介绍一个“明星”基因----BRCA基因，其发生突变会导致女性乳腺及卵巢癌变的风险陡然增加，甚至男性也脱不了干系，BRCA基因突变与前列腺癌的发生率增加相伴而行。01 从一段故事说起时间拨回到70年前，1946年，玛丽-克莱尔·金（Mary-ClaireKing）出生在美国的一个小镇，在大学时期，她喜欢数学，后来读研究生喜欢上遗传学，并继续读博士，金博士致力于乳腺癌的发病机制研究。当时人们普遍认为，病毒导致癌症，比如乙肝病毒导致肝癌，HPV病毒导致宫颈癌。金博士搞遗传学，她认为，遗传因素在乳腺癌形成过程中至少起了一部分作用，因为常常可以发现同一些家庭中会有多人患上乳腺癌。正如巴斯德所说，机会总是眷顾有准备的人。当时，美国国家癌症研究所正在对美国乳腺癌患者作大规模病因学调查，金博士恳请他们在问卷上增加一个问题：病人是否有亲属患乳腺癌症，或卵巢癌？这个调查机会帮了金博士很大的忙。她很快分析数据，结果表明，乳腺癌的确具有明显的家族性，也就是说，金博士的假设“乳腺癌至少有一部分是可以遗传的”是成立的。虽然导致乳腺癌的基因可能的确存在，但是这个基因到底是什么？为了回答这些问题，金博士从1974年开始寻找导致乳腺癌的基因。终于，在1990年（这一年还发生了一件大事，我这一年刚出生，哈哈，其实乳腺癌已经有年轻化的趋势，90后患乳腺癌已经不再少数），金博士成功将乳腺癌基因（后来称为BRCA1基因）定位到人类基因组的第17号染色体上(正常人有46条染色体，基因就刻在这些染色体上)。前后总共花了17年时间。冥冥之中似乎存在天意，双17赋予了特殊的意义。这个划时代的研究成果发表在《科学》杂志上。从此，BRCA基因在遗传性肿瘤的的作用研究拉开了序幕。1990年12月21日，金博士团队发现家族性乳腺癌易感基因位于17号染色体上02 BRCA基因是天使亦是恶魔BRCA是BReast CAncer gene的缩写，顾名思义，乳腺癌基因。金博士发现BRCA1基因，4年后也就是1994年，科学家进一步发现了BRCA2基因，BRCA2基因位于13号染色体上。每个人都会有这两个基因。其实并不是有BRCA1 和 BRCA2的人更容易得癌症，相反，他们是抗癌基因，他们是“好”基因。他们可以产生肿瘤抑制蛋白，就和“维修工人”一样，这些蛋白有助于修复受损的DNA，使得那些异常的不良的突变得以修复。一旦这两种基因自身发生变异，“维修工人”不工作了，那么他们便不能产生完好的肿瘤抑制蛋白，所以在细胞DNA受损时，便不能及时止损，日积月累，DNA损伤增加，癌症便更容易产生。而由于这两种基因在卵巢和乳腺组织内高表达，所以他们的变异也对卵巢乳腺癌的影响最大，BRCA突变后更容易发生乳腺癌及卵巢癌。03 BRCA1和BRCA2突变，哪个更糟？因为人体总归会衰老到无法抵抗细胞的异化，70岁之后的癌症并不能说明太大的问题，所以大多数时候人们以70岁之前（也有个别资料使用80岁或者75岁）的数据分析肿瘤风险。下图是来自美国国家癌症协会的数据： 来源于美国国家癌症协会网站也就是说，BRCA1和BRCA2的变异，直接会导致这乳腺癌及卵巢癌的发病率大大提高。BRCA1突变比BRCA2突变致癌风险要厉害一些。04 一元两形一般来自基因的变异，都可以分为两类，一类是“胚细胞突变”，一类是“体细胞突变”。所谓“胚细胞突变”，这种突变是从娘胎里带来的，也就是从突变是父母那里遗传来的，从受精卵开始就存在突变，全身所有细胞都携带。这种突变类型经常引起肿瘤的遗传趋势，近亲属里也出现了相关癌症。这种肿瘤我们称之为家族遗传性肿瘤。而“体细胞突变”。是指某一时刻，某一个细胞发生突变后，通过不断克隆（细胞不断分裂后，把突变信息也复制了）所形成的的恶性肿瘤。它的一个重要特点是肿瘤组织中存在着基因的突变，而全身其他组织细胞中可以是正常的，没有突变。这种肿瘤就是不具有遗传性。我们称之为散发性恶性肿瘤。BRCA基因的检测也是这样，如果要做遗传性乳腺癌及卵巢癌风险的筛查，需要检测BRCA基因胚细胞突变状态，通过抽血检测。另外，BRCA1/2致病突变相关的遗传性癌症（胚系突变），男性也脱不了干系，目前除了女性乳腺癌、卵巢癌，男性也可以检测出BRCA突变。阳性结果意味着他们患乳腺癌（男性也会患乳腺癌）和其他癌症的风险增加，如前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤。BRCA阳性的男性可能需要定期进行乳房检查，并且积极做好前列腺癌的筛查。胚系的基因突变可以从你家庭中的任何亲戚那里遗传，包括男性，从上面的介绍我们知道BRCA基因也不除外，从父母那里遗传基因突变的几率是50%。直系亲属间隔一代或旁系亲属，风险就会减少一半。05 一段传奇说到BRCA基因突变， 始终绕不开一个美丽的女人——美国好莱坞女星安吉丽娜·朱莉。朱莉的母亲与乳腺癌进行了十多年的战斗，在她56岁时就过世了。经过基因检测，因检测出携带BRAC1 基因突变，朱莉的医生预测她患乳腺癌的危险为87%，患卵巢癌的风险为50%。2013年，安吉丽娜·朱莉选择接受预防性双乳腺切除术。2015年，安吉丽娜·朱莉再次宣布切除卵巢和输卵管，以降低卵巢癌风险。2013年5月，安吉丽娜·朱莉在《纽约时报》发表的专栏《我的医疗选择》中提到：“我自身携带一个“错误”的基因——BRCA1，这让我有87%的几率患乳腺癌，50%的可能患卵巢癌。完成切除乳腺的手术后，我的乳腺癌患病风险从87%降到了5%，我的孩子们不必再担心因为乳腺癌而失去自己的妈妈了。”作为一位好莱坞知名影星，朱莉对是否切除乳房确实难以抉择，但正如朱莉所说，这样的“牺牲”与性命相比或许是值得的。另外，朱莉执行的预防性乳腺切除，与乳腺癌患者行的乳房切除术不同，这种手术保留了乳晕和乳头，并通过填充物重建乳房，从外形上没有任何改变。06 卵巢乳腺癌都是基因变异的呢？答案是：NO。并不是所有的乳腺癌或者卵巢癌患者都有基因变异，所以看到这里可以舒一口气，即便是你的妈妈或者阿姨或者奶奶外婆患癌，她们是基因变异的概率也并不高。其实在所有的卵巢癌患者中，只有10%-15%的患者基因变异。而在所有乳腺癌中，基因变异造成的女性患者只占5%-10%，男性患者占40%。但是，这并不是说BRCA对于我们就无关紧要，因为在变幻莫测的癌症面前，5%-10%已经是相当高的概率。如今乳腺癌的治疗和排查已经相当先进，治愈率也很高。相反，卵巢癌却危险的多得多。可以说在各种妇科癌症中，卵巢癌最为凶险。关于卵巢癌知识，点这里那么万一很不幸中招， BRCA基因检测阳性的人群是否就要像朱莉一样切除乳房呢？目前NCCN指南目前对预防性手术切除尚无明确定论，即使在国外，这种预防性手术也不普遍，在国内，一般情况下，患者也难以接受！其实并不一定要通过手术等激进的办法，也可以通过经常体检，来降低癌症死亡率。高危人群可以每年做检查，早期发现。就乳腺癌而言，BRCA突变人群进行乳腺普查的年龄至少需要提前10年，从18岁起定期进行乳房自检。另外，除了预防性手术，还可以药物预防，在医生的指导下口服抑制雌激素的药物他莫昔芬进行预防乳腺癌卵巢癌风险。最近还看到Guntupalli的研究团队一项荟萃分析，表明宫内节育器（IUD）能够显著降低卵巢癌风险32%，值得进一步关注。07 上帝关上一道门，会留上一扇窗如果非常非常不幸，患上了乳腺癌或者卵巢癌，仍然要强烈建议做 BRCA 基因检测。为什么呢？第一，有新的治疗选择。我们知道人类的基因组有2万多个基因。这些基因在不断复制的过程中发生错误简直是“家常便饭”。所幸正常情况下，机体有一整套修复机制来修正“错误”，我们上面提到了BRCA作为“修理工”一般情况下不会出错，会积极修复异常的DNA突变。可一旦BRCA也自身出现突变后，这条修复错误基因的途径也就废了。长时间的复制过程中积累的大量错误，癌变发生。如果正常细胞转变为肿瘤细胞后，在BRCA失能的情况下，肿瘤细胞还想存活，会启动另一种DNA修复途径——PARP途径对癌细胞来说成了最后的“稻草”。肿瘤细胞要活下去，需要依靠PARP途径不断修复并复制自己的基因，完成肿瘤细胞的增殖。因此，如果BRCA自身突变的遗传性肿瘤，我们在阻断PARP途径，就是一个完美的抗癌疗法。就像瞎了一只眼，再弄瞎另一只眼，就彻底失明一样。实际上，用这个思路抗癌已经应用于临床。PARP抑制剂奥拉帕利已经用于治疗卵巢癌，尤其是对BRCA胚系突变的卵巢癌效果很好，在乳腺癌方面，也已经有很多临床试验关于PARP抑制剂对三阴性乳腺癌（恶性程度最高的乳腺癌）的探索，初步结果也取得了不错的效果。第二、指导临床用药很多乳腺癌，卵巢癌在治疗中会接受化疗。在应用对于化疗药物治疗，BRCA基因突变的肿瘤对于 DNA 损伤类化疗药物（铂类和蒽环类）更为敏感，而对于促微管聚合化疗药物（紫杉类）则效果较差。这一特点，为治疗期间选择用药，提供重要参考。 第三．影响手术抉择含有 BRCA1基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者更容易出现多发病灶和复发转移，因此，对于 BRCA基因突变的患者，应考虑全切代替局部手术的方案，以提高预后和生活质量，BRCA突变的乳腺癌患者目前认为是不适合做保乳手术的。PS: 虽然，BRCA突变所致的遗传性肿瘤已被广泛研究，但其实大家还是知之甚少。《JAMA Network Open》发表的一项调查报告显示，即使在BRCA基因突变携带者中，有超过80%的人对BRCA基因一无所知。在我国，对于BRCA基因的普及更是少之又少。通过我粗略的介绍，对于BRCA基因，期望大家可能会有初步认识。毕竟，对于肿瘤而言，预防，永远比治疗重要。推荐更多：【关注】遗传性子宫内膜癌----林奇（Lynch）综合征【深度】关注卵巢，远离女性“沉默杀手”-----卵巢癌个人微信号：396929455 更多内容请关注公众号：38度医 微信公号有更多内容编辑于 2023-11-05 19:12・IP 属地陕西乳腺癌癌症·真相（书籍）癌症赞同 6112 条评论分享喜欢收藏申请转载文章被以下专栏收录卵巢癌了解卵巢癌，战胜
关于BRCA1/2，你想知道的九个问题 - 知乎
关于BRCA1/2，你想知道的九个问题 - 知乎首发于肿瘤与药物切换模式写文章登录/注册关于BRCA1/2，你想知道的九个问题十五一、BRCA1和BRCA2是什么？
它们都是生产肿瘤抑制蛋白的基因，肿瘤抑制蛋白可以帮助人体修复损伤的DNA，从而保证细胞遗传物质的稳定性。当这些基因发生突变时，肿瘤抑制蛋白不能正常形成，从而导致DNA损伤修复也受到影响。最终，细胞很可能就会发生遗传改变，而这样的改变很可能导致癌症的发生。二、BRCA1/2突变的主要危害？BRCA1/2的某些突变增加了女性乳腺癌和卵巢癌的风险，它们也增加其他一些癌症的风险。总的来说，BRCA1/2的突变与约20-25%的遗传性乳腺癌发病相关，在所有乳腺癌发病中，它们的因素占5-10%。另外，约15%的卵巢癌发病与之相关。这些有害的基因突变可能来自父亲也可能来自母亲。三、其他与BRCA1/2突变相关的癌症有哪些？进展性输卵管癌和腹膜癌男性有BRCA1/2突变，也一样会增加乳腺癌风险，另外前列腺癌风险也会增加。男性和女性有BRCA1/2突变，胰腺癌的风险增加。如果BRCA1/2突变来源于父母双方，患某种亚型范可尼贫血的风险增加。四、BRCA1/2突变阳性意味着什么？阳性表示继承了一种已知的致病突变，所以发生某些癌症的风险增加。然而阳性并不能说明是否一定会患癌，以及何时会患癌。有些阳性突变携带者可能一直不发病。 阳性结果对家族成员以及下一代是重要的健康信息。与其他的医学检测不同，基因检测不仅对检测者本人具有健康提示意义，对于检测者的家人同样具有重要意义：1． 不管是男性或者女性继承了BRCA1/2的致病突变，无论其最终是否患癌，这种突变基因都可能遗传给他们的儿女。每个孩子有50%的机率继承父母的突变基因。2． 如果一个人得知自己遗传了致病性的BRCA1/2突变，这意味着他的所有兄弟姐妹有50%的机率也遗传到了这种突变。五、携带有致病突变的人应如何管理癌症风险？1.
增强筛检。从更年轻（25-35岁）就开始定期筛查；增加有效的筛查手段。2.
预防手术。3.
药物预防。注意：实施预防手术和药物预防必须经临床医生评估确有必要时考虑。六、基因检测能否检测出BRCA1/2的突变？能。七、哪些人更应该考虑检测BRCA1/2的突变？1.50岁以前确诊的乳腺癌患者2.两边乳房都有肿瘤的癌症患者3.同时患有乳腺癌和卵巢癌的患者4.同一个家族中既有乳腺癌患者又有卵巢癌患者5.多个肿瘤的乳腺癌患者6.单个家族成员患有两种或以上BRCA1/2相关癌症7.男性乳腺癌患者八、通过基因检测来获知乳腺癌与卵巢癌风险有什么好处？对于检测结果为真阴性的人群，可以确定不具备罹患遗传性癌症的风险，从而避免不必要的特殊检查以及预防性手术等。对于检测结果为阳性的人群，提示未来癌症风险，可以及早采取措施来降低风险。另外可能考虑参加一些临床研究，从长远来讲，这也将降低遗传性乳腺癌和卵巢癌的致死率。九、BRCA1/2突变有没有可用的靶向药？
PARP抑制剂奥拉帕尼在2014年被FDA批准用于BRCA1/2突变的晚期卵巢癌。有研究表明，其对BRCA1/2突变的乳腺癌、前列腺癌也有效果。相关研究仍在继续。编辑于 2017-07-05 20:00乳腺癌基因检测卵巢癌赞同 3822 条评论分享喜欢收藏申请转载文章被以下专栏收录肿瘤与药物精准医疗交
BRCA突变乳腺癌的临床研究进展
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BRCA突变乳腺癌的临床研究进展
王斌,
杨艳芳,
姜战胜
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2021 >
48(17): 906-909
王斌, 杨艳芳, 姜战胜. BRCA突变乳腺癌的临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(17): 906-909. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2021.20210196
引用本文:
王斌, 杨艳芳, 姜战胜. BRCA突变乳腺癌的临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(17): 906-909. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2021.20210196
Bin Wang, Yanfang Yang, Zhansheng Jiang. Progress of clinical research on breast cancer with BRCA mutation[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2021, 48(17): 906-909. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2021.20210196
Citation:
Bin Wang, Yanfang Yang, Zhansheng Jiang. Progress of clinical research on breast cancer with BRCA mutation[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2021, 48(17): 906-909. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2021.20210196
王斌, 杨艳芳, 姜战胜. BRCA突变乳腺癌的临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(17): 906-909. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2021.20210196
引用本文:
王斌, 杨艳芳, 姜战胜. BRCA突变乳腺癌的临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(17): 906-909. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2021.20210196
Bin Wang, Yanfang Yang, Zhansheng Jiang. Progress of clinical research on breast cancer with BRCA mutation[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2021, 48(17): 906-909. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2021.20210196
Citation:
Bin Wang, Yanfang Yang, Zhansheng Jiang. Progress of clinical research on breast cancer with BRCA mutation[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2021, 48(17): 906-909. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2021.20210196
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BRCA突变乳腺癌的临床研究进展
doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2021.20210196
王斌1, ,
杨艳芳1,
姜战胜2, ,
1.
天津医科大学肿瘤医院乳腺二科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室 （天津市300060）
2.
中西医结合科
详细信息
作者简介:
王斌：专业方向为乳腺肿瘤的外科治疗
通讯作者:
姜战胜 zhjiang@tmu.edu.cn
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出版历程
收稿日期:
2021-01-28
刊出日期:
2021-09-23
Progress of clinical research on breast cancer with BRCA mutation
Bin Wang1
,
,
Yanfang Yang1
,
Zhansheng Jiang2
, ,
1.
Department of the Second Breast Cancer
2.
Department of the Integrative Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin’s Clinical Research Center for Cancer, Tianjin 300060, China
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Corresponding author:
Zhansheng Jiang; E-mail: zhjiang@tmu.edu.cn
摘要
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摘要
摘要:
BRCA1和BRCA2是遗传性乳腺癌的主要相关基因。随着PARP抑制剂的临床应用，BRCA突变也成为了乳腺癌的治疗靶点。在BRCA突变乳腺癌患者中，talazoparib、veliparib、奥拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制剂已被广泛应用在新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗各个阶段，治疗模式有PARP抑制剂单药、联合化疗、联合免疫治疗等多种方式。本文就BRCA突变乳腺癌的临床研究进展进行综述。
关键词:
BRCA基因 /
乳腺癌 /
治疗
Abstract:
BRCA1 and BRCA2 are the main inherited breast cancer-related genes. With the clinical application of PARP inhibitors, BRCA mutation has become a therapeutic target for breast cancer. Currently, talazoparib, veliparib, olaparib, niraparib, and other PARP inhibitors are widely used in neoadjuvant therapy, adjuvant therapy, and advanced treatment for breast cancer patients with BRCA mutation. The treatment modes include single drug, combined chemotherapy, combined immunotherapy, etc. In this article, we review the progress of clinical research on breast cancer with BRCA mutation.
Key words:
BRCA gene /
breast cancer /
treatment
HTML全文
参考文献(22)
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BRCA 基因特点、突变机制及临床意义
2016-11-14 18:20
来源：丁香园
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复旦大学附属肿瘤医院分子病理实验室研究员山灵发表了《BRCA 基因检测实践》的主题演讲，首次分享中国人群卵巢癌组织和血液中 BRCA1/2 突变的比较数据。BRCA1/2 基因是一类肿瘤抑制基因，参与细胞同源重组修复（HRR）过程，2014 年，美国 FDA 批准了奥拉帕利可用于既往三线及以上铂类化疗的 BRCA 突变卵巢癌患者。因此卵巢癌患者的 BRCA 突变检测，能更好的评估患者预后、优化治疗方案。针对不同人群的 BRCA 突变情况，已有较多报道，但研究数据的人群都是以高加索人种为主，更是缺少体细胞与胚系基因突变的比较。因此，针对中国人群的 BRCA 胚系和体细胞突变情况的研究显得尤为迫切。山博士首先介绍了 BRCA 检测的临床意义，根据国内外的指南共识，BRCA 被用于高危人群的筛查、乳腺癌患者的手术方式选择、以及卵巢癌的用药选择。山博士指出 BRCA 基因序列较大，整个 BRCA 基因的编码区突变都有可能造成 BRCA 基因的功能异常，而且目前的数据发现 BRCA 突变缺乏明确的突变热点，因此 BRCA 检测需要通过整个编码区的测序，通过比对目前大样本的数据库分析来确认。在下一代测序（NGS）的临床应用中，Ion Torrent 平台相对操作和分析比较简单，且样本用量少报告时间短，比较适合临床样本的需求。接下来对 222 例乳腺癌和 169 例卵巢癌在 NGS 上的 BRCA 数据进行了详细的分析，并首次发布了卵巢癌中组织样本（体细胞）和血液样本（胚系）的突变情况比较，以及使用毛细管电泳测序平台上的 MLPA 检测大片段缺失的结果，山教授深入浅出的对不同卵巢癌亚型中突变率进行了分析。最后介绍了对 BRCA 数据的结果解读流程和参考数据库，以及建立中国人群数据的重要性和难点。如需了解《精准医学基因检测技术高峰论坛》会议详情，请点击 >>
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子刊：BRCA1/2突变与7种癌症有关，或将遗传给孩子_澎湃号·湃客_澎湃新闻-The Paper下载客户端登录无障碍+1JAMA子刊：BRCA1/2突变与7种癌症有关，或将遗传给孩子2022-07-21 13:53来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客字号原创 Lily 医学界肿瘤频道*仅供医学专业人士阅读参考打破认知！20世纪90年代，研究人员发现了BRCA1和BRCA2是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的致病基因。除了推进基因检测的发展，基于这个基因致病变异相关的同源重组修复缺陷机制，研究人员开发出聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。随着BRCA1和BRCA2致病变异陆续在前列腺癌和胰腺癌患者中被发现，以及PARP抑制剂对这类癌症的良好效果，BRCA1和BRCA2的应用边界逐渐拓宽。近日，一项大型病例对照研究发现，与BRCA1和BRCA2致病变异相关的癌症类型远超既往分析确定的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌，BRCA1和BRCA2基因检测可能有更广泛的临床相关性，结果发表于JAMA Oncology。论文首页截图BRCA1/2突变还与胆道癌、食管癌、胃癌风险增加3-16倍相关！研究人员利用日本全国生物样本库，对63828名患者（平均年龄64岁，42%为女性）和37086名对照参与者进行了一项针对14种常见癌症类型的大规模测序研究。研究估计了每种癌症类型的风险，并确定了与致病变异携带者状态相关的临床特征，同时还调查了家族病史在检测致病变异患者中的效用。1.胆道癌令人惊讶的是，BRCA1致病突变使胆道癌发生风险竟飙升高达16倍（OR，17.4；95%CI，5.8-51.9）！胆道癌患者的BRCA1致病变异携带率为1.1%。根据亲属中报告癌症的增加，致病变异在患有胆道癌携带者中富集。BRCA1和BRCA2致病突变与14种癌症类型风险的相关性14种癌症类型和对照中BRCA1和BRCA2致病突变的频率根据7种癌症类型的家族史分析患者BRCA1或BRCA2联合携带频率BRCA1致病变异的携带者85岁时胆道癌的累积风险为11.2%（95%CI，−1.1%～22.1%）胆管癌的绝对风险估计2.食管癌BRCA2致病突变则与食管癌发生风险上升接近5倍显著相关（OR，5.6；95%CI，2.9-11.0）。患者的BRCA2致病变异携带率0.7%。BRCA2致病变异的携带者85岁时食管癌的累积风险为5.2%（95%CI，1.7%-8.5%)。食管癌的绝对风险估计3.胃癌BRCA1（OR，5.2；95%CI，2.6-10.5）和BRCA2（OR，4.7；95%CI，3.1-7.1）致病突变将胃癌发生风险分别提升了4倍。胃癌患者的BRCA1和BRCA2致病突变携带率分别为0.3%和0.9%。BRCA1致病变异的携带者85岁时胃癌的累积风险为21.3%（95%CI，6.9%-33.4%），BRCA2则为19.3%（95%CI，11.9%-26.0%）胃癌的绝对风险估计4.乳腺癌BRCA1（OR，16.1；95%CI，7.1-36.7）和BRCA2（OR，10.9；95%CI，7.0-17.1）致病突变分别将女性乳腺癌风险提升了15倍和10倍。BRCA2更是将男性乳腺癌发生风险急剧拉升到68倍（OR，67.9；95%CI，19.2-239.8）！男性乳腺癌患者致病变异BRCA2的携带率很高（18.9%），但BRCA1的携带率并不高（1.89%）。女性乳腺癌患者的BRCA1和BRCA2致病突变携带率则分别为1.3%和2.5%。根据亲属中报告癌症的增加，致病突变在患有女性乳腺癌携带患者中富集。对于致病突变携带者85岁时的累积风险，乳腺癌在BRCA1和BRCA2中皆“名列榜首”，其中BRCA1为72.5%（95%CI，20.4%-90.5%），BRCA2为58.3%（95%CI，38.3%-71.9%），意味着过半的致病突变携带者，都会在85岁前罹患乳腺癌。乳腺癌的绝对风险估计5.卵巢癌BRCA1（OR，75.6；95%CI，31.6-180.6）和BRCA2（OR，11.3；95%CI，5.6-23.0）致病突变分别将卵巢癌发生风险升高了75倍和11倍。携带频率除了乳腺癌，其次就是卵巢癌患者（BRCA1，4.86%；BRCA2，3.42%）。根据亲属中报告癌症的增加，致病变异在患有女性卵巢癌携带患者中富集。携带BRCA1致病变异，85岁时其卵巢癌累积风险为65.6%（95%CI，12.8%-86.4%），BRCA2则为14.8%（95%CI，4.6%-23.9%）。卵巢癌的绝对风险估计6.前列腺癌前列腺癌风险增加主要与BRCA2致病突变相关，风险升高了3倍（OR，4.0；95%CI，2.5-6.5）。患者的BRCA2致病变异携带率0.7%。BRCA2致病变异的携带者85岁时前列腺癌的累积风险为24.5%（95%CI，6.9%-38.8%），高居“BRCA2榜”榜二，仅在乳腺癌之后。前列腺癌的绝对风险估计7.胰腺癌BRCA1（OR，12.6；95%CI，3.7-42.8）和BRCA2（OR，10.7；95%CI，5.1-22.6）致病突变将胃癌发生风险分别提升了12倍和10倍。胰腺癌患者的BRCA1和BRCA2致病突变携带率分别为0.7%和2.3%。BRCA1致病变异的携带者85岁时胃癌的累积风险为16.0%（95%CI，−3.9%～32.1%），BRCA2则为13.7%（95%CI，3.7%-22.8%）。胰腺癌的绝对风险估计研究还发现4128例患者（6.3%）出现了一种以上的癌症。随着患癌类型的增加，两种致病突变的携带率均呈上升趋势：BRCA1致病变异的携带频率为1种癌0.44%，2种癌0.85%，3种癌0.69%；在BRCA2中则分别为0.97%、1.40%和1.74%。14种癌症中，确诊多种癌症患者的致病突变携带率这项大规模病例对照研究结果表明，BRCA1和BRCA2的致病突变与多达7种癌症类型风险相关。其中，BRCA1致病突变与5种癌症类型——卵巢癌，女性乳腺癌，胆道癌，胃癌和胰腺癌；BRCA2致病突变则与7种癌症类型——女性乳腺癌，胃癌，卵巢癌，男性乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌和食管癌的风险增加有关。由此可见，与BRCA1和BRCA2致病变异相关的癌症类型可能比先前对主要欧洲人种队列分析所确定的范围更广。这些风险关联的发现，以及对与癌症家族史和临床表型关联的分析，或会拓宽甚至改写每种癌症类型的基因检测、治疗方案和PARP抑制剂的应用指南。PARP抑制剂是基于BRCA1和BRCA2中与致病变异相关的同源重组修复缺陷的机制开发的。PARP抑制剂现已被发现在致病变异富集的前列腺癌和胰腺癌中也具有治疗效果。研究人员认，为BRCA1和BRCA2基因检测应该扩大，但具体需要扩大到什么范围则还需要进一步的研究。若针对本研究发现的这三种癌症类型（胆道癌、食管癌、胃癌）的PARP抑制剂临床试验能证实其临床效用，那么这种扩大的必要性将会大大增加。拓展：除了“明星”突变BRCA1/2，这种基因突变同样值得警惕！林奇综合征（LS）是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，由4个错配修复基因（MMR）之一发生胚系变异，或上皮细胞黏附分子（EPCAM）基因缺失导致MSH2表达缺失引起。相较于正常人群，LS患者罹患结直肠癌（52%～82%vs.5.5%）、子宫内膜癌（16%～60%vs.2.7%）和其他包括胃癌和卵巢癌等癌症的风险明显升高。其中，LS约占所有结直肠癌患者的2%~4%，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。图源：Dana-Farber Cancer Institute国外的研究统计发现LS在人群中的发病率高达1/279，表明该疾病是一种常见的遗传性肿瘤易感综合征[3]，但它远未得到与遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征相当的关注。目前所有LS的患者中知道明确诊断的不超过1.2%，错失了早期诊断LS，然后进行严格的癌症监测和/或预防性手术，以防止LS相关癌症发生和死亡的机会[4]。LS既往的识别与诊断主要依赖于家族史。国际上通用的Amsterdam诊断标准要求家系中需有3例以上确诊的LS相关肿瘤患者，但该标准在国内应用有一定的局限性，因此我国遗传性大肠癌协作组基于本国国情和研究结果，提出了中国人群林奇综合征家系标准用于临床诊断[5]。中国人LS家系标准为家系中有≥2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系（一级血亲），并且符合以下任一条件：（1）≥1例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）；（2）≥1例结直肠癌发病年龄＜50岁；（3）家系中≥1例患LS相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、卵巢癌和肝胆系统癌）。凡是符合以上标准的患者，均应进行LS相关的基因筛检，并针对致病突变携带类型进行针对性随访监控。图源：中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识参考文献：[1]Momozawa Y,et al.Expansion of Cancer Risk Profile for BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants.JAMA Oncol.2022 Jun 1;8(6):871-878.doi:10.1001/jamaoncol.2022.0476.PMID:35420638;PMCID:PMC9011177.[2]https://www.medscape.com/viewarticle/976993?src=[3]Win,Aung Ko,et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.(2017):404-412.[4]Hampel H,de la Chapelle A.The search for unaffected individuals with Lynch syndrome:do the ends justify the means?Cancer Prev Res(Phila).2011 Jan;4(1):1-5.doi:10.1158/1940-6207.CAPR-10-0345.PMID:21205737;PMCID:PMC3076593.[5]中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021年版)(4)——家族遗传性结直肠癌[J].中国肿瘤临床,2022,49(01):1-5本文首发：医学界肿瘤频道本文作者：Lily审核专家：于江泳 北京医院责任编辑：Sweet版权声明本文原创 转载请联系授权*医学界力求其发表内容在审核通过时的准确可靠，但并不对已发表内容的适时性，以及所引用资料（如有）的准确性和完整性等作出任何承诺和保证，亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。请相关各方在采用或者以此作为决策依据时另行核查。原标题：《JAMA子刊：BRCA1/2突变与7种癌症有关！或将遗传给孩子……》阅读原文特别声明本文为澎湃号作者或机构在澎湃新闻上传并发布，仅代表该作者或机构观点，不代表澎湃新闻的观点或立场，澎湃新闻仅提供信息发布平台。申请澎湃号请用电脑访问http://renzheng.thepaper.cn。+1收藏我要举报查看更多查看更多开始答题扫码下载澎湃新闻客户端Android版iPhone版iPad版关于澎湃加入澎湃联系我们广告合作法律声明隐私政策澎湃矩阵澎湃新闻微博澎湃新闻公众号澎湃新闻抖音号IP SHANGHAISIXTH TONE新闻报料报料热线: 021-962866报料邮箱: news@thepaper.cn沪ICP备14003370号沪公网安备31010602000299号互联网新闻信息服务许可证：31120170006增值电信业务经营许可证：沪B2-2017116© 2014-2024 上海东方报业有限公2大女性高发癌症竟然受它掌控！一文读懂BRCA基因_腾讯新闻
2大女性高发癌症竟然受它掌控！一文读懂BRCA基因_腾讯新闻
2大女性高发癌症竟然受它掌控！一文读懂BRCA基因
2013年好莱坞红星安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）自曝接受预防性乳房切除术，降低乳腺癌风险。2015年，朱莉再次宣布切除卵巢和输卵管，以降低卵巢癌风险。朱莉之所以做手术，是因为她有基因缺陷，罹患乳癌和卵巢癌风险较高。
是什么基因如此强大，掌管两大女性高发肿瘤？小编带你揭开这强大基因BRCA的神秘面纱。
一、BRCA基因的发现及功能
1990年，研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1号基因，英文简称BRCA1。1994年，又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。
BRCA 1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的优良基因，也为“抑癌基因”，抑癌基因在细胞损伤修复、正常生长方面有重要作用，可以抑制细胞无限制生长，大家熟知的P53基因也属于抑癌基因。如果BRCA1/2基因的结构发生了某些改变，即基因突变，那么它抑制肿瘤发生的功能就会受影响。
二、BRCA基因突变与肿瘤发生
BRCA1/2突变有数百种，主要与遗传性乳腺癌和卵巢癌有关。研究表明，5%~10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，称之为遗传性乳腺癌（hereditary breast cancer，HBC），其中BRCA1基因突变占30-35%，BRCA2基因突变占20-25%。
携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌发病风险增加，其他如卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠癌及黑素瘤等发病风险也增加，而男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。
BRCA1基因突变者，患乳腺癌的风险平均65%（44%-78%），常常发病年龄小；患卵巢癌风险是39%（18%-54%）；
BRCA2基因突变者，患乳腺癌的风险是45%（31%-56%），患卵巢癌风险是11%（2.4%-19%）。与普通妇女比，患癌几率明显增加。
因此，BRCA1/2基因是评估乳腺癌、卵巢癌和其他相关癌症发病风险的重要生物标志物，也是影响患者个体化治疗方案选择的生物标志物，所以BRCA检测具有重要的临床意义。
那是不是看到这里的女性朋友们，琢磨着要不要去检测BRCA呢？
三、BRCA基因检测
1、适用人群
实际上BRCA并不是每个人都需要做检测，检测也是有适应人群的，小编总结如下（证据等级2B类）：
2、样品来源
BRCA基因检测难度较大，没有热点变异，变异遍布于2个基因的全长。国内对于BRCA基因检测一般采用下一代测序（next generationsequencing, NGS）的方法，可获取肿瘤组织的癌症患者，可进行肿瘤组织样本检测；对于肿瘤组织不可获取的癌症患者和癌症高风险人群，可进行胚系BRCA 基因检测，一般使用血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液为主。
3、结果解读
检测结果分为：致病性（pathogenic）、可能致病性（likely pathogenic）、意义未明（uncertain significance）、可能良性（likely benign）、良性（benign）。
数据解读的标准和规范以及数据解读和注释流程中常用数据库可参考
《ACMG 和美国分子病理学会(Association for MolecularPathology，AMP)序列变异解读标准和指南(2015 版)》
《美国分子病理学会(AMP) / 美国临床肿瘤学会(ASCO) / 美国病理学家协会(CAP) 癌症序列变异解读和报告的标准和指南(2017 版)》
《BRCA 数据解读中国专家共识》
四、BRCA基因突变如何监测
任何肿瘤都需要早期筛查，预防为主，对于BRCA基因突变携带者首选MRI检测；没有条件进行MRI检查的地区或人群，可以考虑超声联合钼靶的检查（证据等级2B类）。
BRCA 1相关肿瘤表现出与BRCA 2相关肿瘤不同的特征，包括年轻、间期癌比例高、导管原位癌（DCIS）比例低以及诊断时肿瘤较大。相比之下，BRCA 2相关癌症更类似于散发性癌症。这些差异也可能反映在乳腺癌的影像学特征上。有研究表明，与BRCA2突变相比，BRCA1突变的乳腺癌在MRI、乳房x线照相术和超声检查中往往表现出良性形态学特征，但是表现出侵略性的病理特征，例如三阴型；BRCA2肿瘤多与Luminal B亚型相关。
五、育龄期BRCA基因突变
两种基因的突变属于“常染色体显性遗传”（也就是说不是某一性别特有），但并不是所有突变携带者都会发展成癌症，只是携带有这种突变的人有很高的癌症易感性。建议育龄患者做产前诊断或辅助生殖（包括植入前遗传诊断），讨论应包含已知风险、局限性和这些技术的优势；BRCA2基因突变可能和罕见的常染色体隐性遗传有关。建议突变携带者配偶做相同基因的潜在携带者测试（基因检测），用以辅助生育决定和（或）风险评估及管理。
六、BRCA基因突变预防措施
1、预防性乳腺切除术（RRM）及预防性双侧输卵管卵巢切除术（PBSO）
对于携带BRCA基因突变，预防性切除可以减少肿瘤的发生风险。但我国患者群体BRCA基因突变数据不够完善、接受程度有限以及存在手术相关并发症，总体原则为慎重。（证据等级3类）。
考虑做BRRM的女性应该首先进行全面的多学科评估，包括乳房检查、双侧钼靶和MRI检查，在结果正常的情况下，可考虑进行手术。对于罹患乳腺癌的BRCA基因突变携带患者，如果组织学分级、细胞增殖指数较高，且激素受体表达阴性，对侧乳房预防性切除手术也是可以考虑推荐的治疗策略（证据等级2B类）。
BRCA1/BRCA2突变携带者应考虑预防性双侧输卵管卵巢切除术，不仅可以降低患乳腺癌的风险也能预防卵巢癌。对于小于50岁的高危年轻患者可以推荐尽早行PBSO以取得最大获益（证据等级2B类）。
2、药物预防
目前对BRCA基因突变携带者的药物预防效果，还需要进一步研究确认（证据等级3类）。对于ER阳性的BRCA基因突变的乳腺癌患者，可以推荐使用内分泌治疗进行预防（证据等级2A类）。
七、BRCA基因突变乳腺癌如何治疗
1、化疗
与没有BRCA1基因突变的细胞相比，具有BRCA1基因突变的细胞对铂为基础的化疗药物更敏感，它会破坏DNA结构。
另一方面，体外实验表明BRCA1具有致病性变异细胞对微管抑制的化疗药物如紫杉烷有一定的抗性。然而，在BRCA致病性变异乳腺癌的辅助化疗方案中，尚没有足够的证据排除使用紫杉烷。也有研究表明接受蒽环类和紫杉类化疗的乳腺癌患者预后相似，无论BRCA致病变异状态如何。
在晚期或者复发转移性乳腺癌患者中，若存在BRCA1/2胚系突变，制定化疗方案时可以优先考虑铂类药物而非紫杉类药物（证据等级2B类）。
2、Poly (adenosine diphosphate [ADP]-ribose) polymerase PARP抑制剂
奥拉帕尼（奥拉帕利）、塔拉帕尼、鲁帕尼、尼拉帕尼和维利帕利是目前可用的五种PARP抑制剂。奥拉帕尼、鲁卡帕尼和尼拉帕尼被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于卵巢癌治疗。奥拉帕利用于治疗携带BRCA基因突变的HER-2阴性的转移性乳腺癌。
对于伴有BRCA基因突变的晚期或复发转移性乳腺癌患者，可以选择PARP抑制剂如奥拉帕利作为化疗方案的替代方案，在部分美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分较高、或对化疗不耐受、或对生活质量有较高要求的患者可以优先考虑使用PARP抑制剂（证据等级2A类）。
参考文献：
1.中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）.中国癌症杂志.2018,28(10):787-800.
2.基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识.中华病理学杂志,2018,47(6) :401-406.
3.BRCA数据解读中国专家共识[J].中华病理学杂志, 2017, 46(5).
4. BRCA1/BRCA2 Pathogenic Variant BreastCancer:Treatment and Prevention Strategies. Ann Lab Med. 2020 Mar;40(2):114-121
撰写 | 宁宁
编辑 | 洋洋
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一文汇总：BRCA基因突变及相关靶向药物_BRCA乳腺癌_基因检测_医脉通
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一文汇总：BRCA基因突变及相关靶向药物
2019-08-17
来源：邱立新医生
关键词：
BRCA乳腺癌
基因检测
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2013年5月，好莱坞影星安吉丽娜·朱莉自曝接受预防性双侧乳腺切除术，在2年后她再次行预防性的双侧输卵管及卵巢的切除术，以降低罹癌风险。原来，这一切都跟BRCA基因有关，她的妈妈和小姨都携带BRCA1基因突变，且为乳腺癌患者，其母亲于49岁确诊乳腺癌，56岁因卵巢癌去世。邱医生总结并分享了关于BRCA基因突变和相关的药物治疗。BRCA是人体的一种基因。BRCA基因全称是“乳腺癌易感基因”，包括两个基因：BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因发现于上个世纪90年代，分别位于第17号和第13号染色体，均为抑癌基因，其蛋白产物参与DNA修复等过程。已发现的BRCA1/2 基因变异有数千种，其中一些是明确的致病性突变。BRCA1/2致病性突变在人群中的发生率大约0.1%－0.3%，其在德系犹太人这一高风险的种族中发生率可达2.1%。该基因突变与乳腺癌和卵巢癌有着密切的关系。多项临床研究显示，携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌、卵巢癌发病风险增加，其他如输卵管癌、胰腺癌等发病风险也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。作为遗传性卵巢癌和乳腺癌发生密切相关的抑癌基因，其翻译的蛋白在双链DNA断裂修复中起重要作用。这个基因发生突变，使得其对肿瘤的抑制作用丧失，导致癌细胞的“野蛮生长”。哪些人群需要做BRCA基因检测？因为BRCA1和BRCA2相关性乳腺癌和卵巢癌是最常见的遗传性癌症，所以，邱医生建议以下两种人群做BRCA基因检测：1. 已经确诊卵巢癌或乳腺癌的患者；2. 一级亲属中有人是卵巢癌或乳腺癌的患者。除了以上两个大的范围，其他一些人群也需要做BRCA基因检测：➤年轻乳腺癌患者（≤50岁）；➤三阴性乳腺癌患者；➤双侧乳腺癌或多发病灶者；➤男性乳腺癌患者；➤胰腺癌，前列腺癌家族史和／或个人史；➤家族中有BRCA1/2基因的突变；➤德系犹太人等高风险的种族；➤肿瘤组织测序发现BRCA1/2突变，但未作胚系验证等BRCA基因检测的意义对于普通人而言，患乳腺癌的概率约为12%，患卵巢癌的概率约为1.3%。而BRCA1基因突变者，乳腺癌的概率上升到55%~65%，较年轻就可能会得乳腺癌，卵巢癌的概率也上升到39%。BRCA2基因突变带来的后果也是类似的，乳腺癌的概率上升到45%，卵巢癌的概率则为11%~17%。检测BRCA基因的意义不言而喻，简单总结起来有三个阶段性的意义：➤对于高危人群而言，检测BRCA基因可以及时筛查肿瘤，也可以帮助预防肿瘤的发生。➤对于已经确诊的病人而言，检测BRCA基因可以帮助判断预后，对于个体化的药物治疗具有一定指导意义，可以指导乳腺癌/卵巢癌患者靶向用药及化疗用药。➤对于接受过相关治疗的病人而言，BRCA基因检测还可以帮助医生评估肿瘤复发的风险，以便于尽早的给予干预与治疗，提高患者获益。靶向药物汇总鉴于BRCA1/2突变带来DNA修复通路的缺陷，有BRCA1/2基因致病性突变的肿瘤对于作用于DNA的细胞毒性药物（如：顺铂及卡铂）更加敏感，此外，对同样能阻碍DNA修复的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂也应更加敏感。目前主要的靶向药物就是PARP抑制剂，且多个PARP抑制剂已经获得FDA批准治疗携带致病性或可能致病性胚系BRCA基因的晚期卵巢癌。PARP抑制剂PARP和BRCA是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响，我们身体里无时无刻都在发生DNA突变，但由于PARP和BRCA的存在，保证了绝大部分的突变都能够被顺利修复。但有些人由于一些先天原因（遗传），BRCA失去活性，修复能力下降，导致突变快速积累，这对癌细胞的生存以及增殖来说非常有利。BRCA基因突变导致细胞修复能力下降，如果再使用PARP抑制剂，细胞就彻底地失去了修复DNA的能力，这会导致细胞极度混乱而死亡，即使癌细胞也不例外。➤奥拉帕尼（Oplaparib）适应证：1. 适用在有害的或被怀疑有害的生殖系突变的BRCA晚期卵巢癌，曾被3种或更多化疗既往线治疗患者为单药治疗。2. 治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌用法用量：1. 推荐的剂量是每天服用两次400毫克（近日更改为300毫克2次/日）。2. 继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。3. 对于不良反应，考虑治疗或减少剂量的剂量中断。一项III期临床试验（SOLO-2）结果表明，在295名BRCA突变卵巢癌患者中，服用奥拉帕尼的患者无进展生存期达到了19.1个月，而安慰剂只有5.5个月。基于此项研究，FDA的批准奥拉帕尼用于BRCA突变的复发卵巢癌患者。另一项乳腺癌III期的临床试验（OlympiAD）中，接受奥拉帕尼的205名患者中约有60％的患者肿瘤缩小，而接受化疗的患者中有29％患者肿瘤缩小。接受奥拉帕尼治疗的患者比接受化疗的患者癌症进展的几率降低了42％。奥拉帕尼组无进展生存时间为7个月，化疗组为4.2个月。基于这个结果，FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。➤鲁卡帕尼（Rucaparib）适应证：已接受≥二线化疗，铂敏感或铂耐药复发并有BRCA突变的患者，更适合用于铂耐药患者。用法用量：600mg口服，每天2次（尼卡帕尼用于铂剂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，不考虑BRCA状态或是肿瘤同源重组状态，与奥拉帕尼维持治疗的适应症相似， 使用剂量为300毫克1次/日口服）ARIEL-2试验评估鲁卡帕尼治疗铂敏感复发有BRCA突变患者的PFS高于无突变者（12.8月vs.5.2月）。III期临床ARIEL3研究结果，130名BRCA突变卵巢癌患者中，服用鲁卡帕尼的患者无进展生存期为16.6个月，而安慰剂组只有5.4个月。2016年12月19日，美国FDA批准鲁卡帕尼用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌。鲁卡帕尼是第二个获批的PARP抑制剂。➤尼拉帕尼（Niraparib）适应证：适用为有复发性表皮卵巢，输卵管，或原发性腹膜癌患者对基于铂化疗是一个完全或部分缓解成年患者的维持治疗。用法用量：推荐剂量是300 mg，每天1次，随餐或不随餐服用。在睡前服用ZEJULA尼拉帕尼可能有助于缓解恶心。对于患者的不良反应，可以考虑中断治疗，剂量减低，或给药终止。临床试验一共招募了553名患有复发性卵巢癌的患者，该试验显示，当患者存在BRCA突变，接受尼拉帕尼治疗后中位无进展生存期为21个月，而安慰剂组为5.5个月；不仅如此，无BRCA突变的患者也能从中受益，试验发现，对于无BRCA突变的患者，接受尼拉帕尼治疗后中位无进展生存期为9.3个月，而安慰剂组为3.9个月。该药物实验结果显示无论是BRCA突变患者还是非突变患者，都能从尼拉帕尼治疗中获益。目前国内有很多的PARP抑制剂正处于临床试验阶段。如果有疑惑您可以关注邱立新医生的公众号，及时了解最新临床试验相关信息，或者添加邱医生微信qiuyisheng222。
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胚系BRCA基因突变乳腺癌的临床诊治进展
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胚系BRCA基因突变乳腺癌的临床诊治进展
陈茜,
张频
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2022 >
49(2): 91-94
陈茜, 张频. 胚系BRCA基因突变乳腺癌的临床诊治进展[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(2): 91-94. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211324
引用本文:
陈茜, 张频. 胚系BRCA基因突变乳腺癌的临床诊治进展[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(2): 91-94. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211324
Xi Chen, Pin Zhang. Progress in clinical treatment of germline BRCA-mutated breast cancer[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2022, 49(2): 91-94. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211324
Citation:
Xi Chen, Pin Zhang. Progress in clinical treatment of germline BRCA-mutated breast cancer[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2022, 49(2): 91-94. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211324
陈茜, 张频. 胚系BRCA基因突变乳腺癌的临床诊治进展[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(2): 91-94. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211324
引用本文:
陈茜, 张频. 胚系BRCA基因突变乳腺癌的临床诊治进展[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(2): 91-94. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211324
Xi Chen, Pin Zhang. Progress in clinical treatment of germline BRCA-mutated breast cancer[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2022, 49(2): 91-94. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211324
Citation:
Xi Chen, Pin Zhang. Progress in clinical treatment of germline BRCA-mutated breast cancer[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2022, 49(2): 91-94. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211324
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胚系BRCA基因突变乳腺癌的临床诊治进展
doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211324
陈茜,
张频,
国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 （北京市100021）
详细信息
作者简介:
陈茜：专业方向为乳腺癌药物治疗及新药临床研究
通讯作者:
张频 zppumc@163.com
计量
文章访问数:
297
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82
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83
被引次数: 0
出版历程
收稿日期:
2021-08-26
录用日期:
2021-11-09
网络出版日期:
2022-02-11
Progress in clinical treatment of germline BRCA-mutated breast cancer
Xi Chen
,
Pin Zhang,
Department of Medical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
More Information
Corresponding author:
Pin Zhang; E-mail: zppumc@163.com
摘要
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图(0)
表(2)
参考文献(22)
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摘要
摘要:
BRCA基因是最常见的乳腺癌易感基因，胚系BRCA突变患者罹患乳腺癌的风险显著增加。随着对BRCA基因的深入研究以及聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂的出现，BRCA突变已成为乳腺癌治疗的新靶点。在BRCA突变乳腺癌的治疗中，PARP抑制剂和铂类为两大主要药物选择。传统化疗药物铂类在BRCA突变晚期患者治疗中疗效明确，PARP抑制剂在BRCA突变乳腺癌新辅助、辅助及晚期治疗中亦展现出显著疗效。本文就BRCA突变乳腺癌相关治疗进展进行综述，以期为BRCA突变乳腺癌临床诊治提供指导。
关键词:
乳腺癌 /
胚系BRCA突变 /
PARP抑制剂
Abstract:
The risk of breast cancer is considerably increased in patients with BRCA mutation, the most common breast cancer susceptibility gene. With in-depth research of BRCA genes and the advent of PARP inhibitors, BRCA has become a new treatment target, primarily using platinum and PARP inhibitors. Platinum, the traditional chemotherapy drug, has clear efficacy in treating BRCA-mutated advanced breast cancer, while PARP inhibitors also exhibit significant efficacy as neoadjuvant or adjuvant treatment. This study reviews the progress in the treatment of BRCA-mutated breast cancer and provides guidance for the clinical diagnosis and treatment of BRCA-mutated breast cancer.
Key words:
breast cancer /
germline BRCA mutation /
PARP inhibitor
HTML全文
表
1
PARP抑制在BRCA突变乳腺癌中的主要临床试验结果
研究纳入患者治疗阶段治疗方案研究结果不良反应
OlympiAD[8]胚系BRCA突变晚期乳腺癌晚期olaparib vs. 医生选择的标准治疗PFS：7个月 vs. 4.2个月 （P<0.001） OS：19.3个月 vs. 17.1个月（P=0.513）3级以上不良反应发生率（36.6% vs. 50.5%） 最常见3级不良反应:贫血 （16.1%）， 中性粒细胞减少（9.3%），白细胞减少（3.4%）EMBRACA[10]胚系BRCA突变晚期乳腺癌晚期talazoparib vs. 医生选择的标准治疗PFS：5.6 个月 vs. 8.6 个月（P<0.001） OS：19.3 个月 vs. 19.5个月（P=0.170）3～4级血液学毒性发生率（55% vs. 38%） 3～4级非血液学毒性发生率（32% vs. 38%）GeparOLA[13]HRD 高评分或BRCA突变早期乳腺癌新辅助紫杉醇+olaparib序贯EC vs. 紫杉醇+卡铂序贯ECpCR：55.1% vs. 48.6%（P=0.990）3～4级血液学毒性发生率（55% vs. 38%）OlympiA[14]胚系BRCA突变的高复发风险早期乳腺癌辅助olaparib vs. 安慰剂3年iDFS：85.9% vs. 77.1% （P<0.001） 3年 DDFS：87.5% vs. 80.4%（P<0.001）最常见3级不良反应:贫血（8.7%），中性粒细胞减少 （4.8%），白细胞减少（3.0%）BROCADE3[15]胚系BRCA突变晚期乳腺癌晚期紫杉醇+卡铂+veliparib vs. 紫杉醇+卡铂+安慰剂PFS：14.5 个月 vs. 12.6个月（P=0.001 6） OS：33.5 个月 vs. 28.2个月（P=0.670 0）3级以上不良反应：中性粒细胞减少（81% vs. 84%），贫血（42% vs. 40%），血小板减少（40% vs. 28%）
EC：表柔比星+环磷酰胺
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表
2
铂类药物在BRCA突变乳腺癌中的主要临床试验结果
研究纳入患者BRCA突变患者数（例）治疗阶段治疗方案BRCA突变患者主要研究结果
TNT[17]晚期TNBC43晚期多西他赛 vs. 卡铂ORR：68.0% vs. 33.3%（P=0.030） PFS：6.8个月 vs. 4.4 个月（P=0.002）INFORM[19]胚系BRCA突变乳腺癌117新辅助顺铂 vs. 多西他赛+环磷酰胺pCR：18% vs. 26% （RR=0.70） RCB评分为 0 或 1：33% vs. 46% （RR=0.73）PATTERN[20]TNBC66辅助紫杉醇+卡铂 vs. 环磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶序贯多西他赛DFS（HR=0.44，P=0.14）
下载: 导出CSV
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出版历程
收稿日期:
2021-08-26
录用日期:
2021-11-09
网络出版日期:
2022-02-11
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